Ląstelių sveikata ir senėjimo požymiai

Dvylika ilgo gyvenimo strategijos tikslų

   Senėjimas yra natūralus fiziologinis procesas, dėl kurio palaipsniui mažėja ląstelių funkcionalumas. Tai silpnina žmogaus organizmą, padidina sergamumo ir mirtingumo riziką.

       Ląstelė, tai elementari gyvoji sistema, gebanti savarankiškai gyvuoti, augti ir daugintis. Ji yra žmogaus organizmo struktūros, raidos ir gyvybinės veiklos pagrindas. Manoma, kad suaugusiojo žmogaus kūną sudaro apie 100 trilijonų ląstelių. Daugelis ląstelių yra 0,001-0,003 cm skersmens ir plika akimi jų nepamatysi. Dažniausiai ląstelės formavimosi ciklas yra 24 val. Tiek laiko reikia, kad ląstelė atsirastų, susiformuotų, ir galiausiai dauginimosi procese skiltų į dvi dalis. Skirtingų tipų ląstelės turi skirtingą gyvenimo trukmę – nuo kelių savaičių (odos ląstelės) iki visą organizmo egzistavimo laiką nemirštančių sveikų neuronų. Kiekvieną dieną žmogaus kūne žūsta 50-70 milijardų ląstelių. Tai normalus procesas, užtikrinantis gerą sveikatą ir organizmo apsaugą nuo išorinių veiksnių.

    Senėjimas yra tarpusavyje susijusių procesų serija. Per pastaruosius tris dešimtmečius išaugus biomedicininių senėjimo tyrimų skaičiui, buvo nustatyti, apibendrinti ir suformuluoti pagrindiniai senėjimo požymiai, vykstantys ląstelėse ir molėkulėse. Tai svarbiausi mūsų kūno senėjimo mechanizmai. Yra nustatyta, kad ląstelių ir molėkulių lygmenyje senėjimą sudaro 12  laipsniški tarpusavyje susiję procesai (senėjimo požymiai):

Šie molėkuliniai mechanizmai susiję su amžiumi susijusių ligų vystymusi (vėžys, diabetas, nutukimas, širdies ir kraujagyslių, neurodegeneracinės ligos). Biologiniu požiūriu senėjimas gali būti apibūdintas kaip progresuojantis fiziologinis senstančių ląstelių kaupimąsis organuose ir audiniuose. Šis kaupimasis vyksta visą gyvenimą ir sukelia laipsnišką funkcijų lėtėjimą arba visišką jų išnykimą.

Genomo nestabilumas

Genomas - organizmo genetinė medžiaga, užkoduota DNR. Ląstelei dalijantis (mitozė), kiekviena dukterinių ląstelių įprastai gauna identišką genomo kopiją. Senstant, šiame procese daugėja klaidų. Klaidos palaipsniui kaupiasi ląstelėse. Toks genetinis nestabilumas gali kelti mutacijų riziką, paskatinti su amžiumi susijusių ligų vystymąsi. Genetinis nestabilumas gali paveikti kamienines ląsteles. Būtent iš jų susidaro kitos, skirtingas funkcijas atliekančios ląstelės. Kai DNR kaupiasi klaidos, šios ląstelės gali tapti vėžinėmis.

Telomerų dilimas

Chromosomos - ląstelių branduolio struktūros, turinčios didžiąją dalį genų. Chromosomos atlieka dvi pagrindines funkcijas: perduoda genetinę informaciją iš ląstelės ląstelei ir iš vienos kartos kitai. Realizuoja šią informaciją ląstelės ciklo metu ir vystantis organizmui. Chromosomų galuose yra nukleotidų sekos – telomeros, kurios apsaugo genų informaciją. Senstant, dėl uždegimų, oksidacinio streso ir po kiekvieno ląstelės pasidalijimo telomera trumpėja. Tai savo ruožtu didina širdies-kraujagyslių, onkologinių ligų ir mirtingumo riziką (ypač ankstyvame amžiuje). Ląstelės gyvenimo trukmė užkoduota telomerų ilgyje: pasiekus tam tikrą telomerų ilgio ribą (Hayflick'o riba) ląstelė pradeda „senti“ ir žūsta apoptozės (genetiškai programuota lastelės žūtis) būdu.

Epigeniniai pakitimai

Epigenetiniai pakitimai apima paveldėtus genomo pokyčius, kurie atsiranda nesant tiesioginio DNR pažeidimo. Paveldimų genų veikla pasikeičia, bet nukleotidų seka genuose nesikeičia. Epigenetinių veiksnių visuma vadinama epigenetiniu kodu. Jis yra nevienodas genetiškai tapačioms ląstelėms, tai lemia daugialąsčio organizmo ląstelių ir audinių fenotipinę įvairovę. Epigenetinis kodas yra paveldimas, perduodamas ląstelėms dalijantis mitozės būdu arba iš kartos į kartą (šis reiškinys vadinamas transgeneraciniu epigenetiniu paveldimumu) ir kintamas (įtakos turi aplinkos veiksniai, individo amžius, mitybos ypatumai). Epigenetiniai kitimai yra grįžtami. Ląstelėje greta fermentų, modifikuojančių DNR ir histonus, egzistuoja šias modifikacijas šalinantys fermentai. Epigenetinio kodo pokyčiai būdingi sergant vėžiu ir kitomis ligomis. Šios ligos gali būti gydomos epigenetine (epigenetinius veiksnius modifikuojančia) terapija.

Proteostazės praradimas

Pagrindinis genų darbas yra gaminti baltymus, kurie yra ląstelių biologijos širdis ir siela. Baltymai reguliuoja beveik visas chemines reakcijas ir suteikia ląstelėms struktūrą. Baltymų homeostazė arba proteostazė yra visų baltymų pradinės formos ir gausos palaikymas. Kad baltymai atliktų savo pareigas, jie turi būti sulankstyti tiksliomis, sudėtingomis formomis, tokiomis kaip japoniškas origami. Tačiau su amžiumi vykstant ląstelių energijos ir autofagijos sumažėjimui, proteostazė tampa nefunkcionali, neužtikrinama baltymų koncentracija, sulankstymas ir saveika. Baltymai pažeidžiami ir pradeda klysti. Netinkamai sulankstyti baltymai ne tik neatlieka savo įprasto darbo, bet gali susikaupti ir tapti toksiški (proteostazės praradimas sukelia neurodegeneracines ligas, pvz., Alzheimerio, Parkinsono).

Makroautofagijos defektai

Senėjimas yra susijęs su daugybe žalingų pokyčių ląstelių lygmenyje, įskaitant potencialiai toksiškų komponentų kaupimąsi, kurie gali turėti pražūtingų padarinių sveikatai. Pagrindinis apsaugos mechanizmas yra ląstelių perdirbimo procesas, vadinamas autofagija (makroautofagija, tai autofagijos rūšis, kai svarbiausia jos aktyvacija vyksta po trumpalaikio maisto medžiagų netekimo). Tai normalus ir valdomas ląstelės savęs virškinimo procesas. Autofagija atkuria ląstelių homeostazę, reaguodama į stresinius trigerius, pavyzdžiui, maistinių medžiagų trūkumą, augimo faktoriaus apribojimą, genotoksinį stresą ir organelių pažeidimus. Autofagijos metu pažeisti arba pertekliniai ląstelių komponentai patenka į rūgštines pūsleles, vadinamas lizosomomis, kurios užtikrina komponentų skaidymą ir perdirbimą. Yra daug sąsajų tarp autofagijos ir senėjimo. Autofagija mažėja su amžiumi. Vis daugiau įrodymų, kad šis sumažėjimas vaidina svarbų vaidmenį tiek fiziologiniam senėjimui, tiek su amžiumi susijusių sutrikimų vystymuisi. Autofagijos defektai skatina su amžiumi susijusias ligas, o autofagijos stiprinimas turi teigiamą poveikį sveikatai ir gyvenimo trukmei.

Nutrientų (maistinių medžiagų) jutimo sutrikimas

Keturios pagrindinės baltymų grupės IGF-1, mTOR, sirtuinai ir AMPK reguliuoja medžiagų apykaitą ir daro įtaką senėjimui. Šių baltymų veikla vadinama „maistinių medžiagų jutimu“, nes maistinių medžiagų kiekis turi įtakos šiems baltymams. Nereguliuojamas maistinių medžiagų jutimas yra viena iš senėjimo priežasčių. Pirmųjų dviejų – IGF-1 ir mTOR – aktyvumą sumažinus, skatinamas ilgaamžiškumas. Abu jie yra susiję su anaboliniu metabolizmu (audinių kūrimu) ir maistinių medžiagų gausos padidėjimu. Ir atvirkščiai, sirtuinų ir AMPK aktyvumo padidinimas skatina ilgaamžiškumą. Šios baltymų grupės skatina katabolinį metabolizmą (ardo audinius) ir susijusios su maistinių medžiagų trūkumu.

Mitochondrijų disfunkcija

Mitochondrija, tai ląstelių citoplazmos organelė, aprūpinanti organizmą energija. Ląstelėse yra nuo 1000 iki 2500 mitochondrijų. Mitochondrijos yra ovalios formos, apgaubtos dviejų membranų, tarp kurių yra 6–8 nm pločio ertmė. Ji sudaryta iš užpildo (matrikso), apsupto vidine membrana, transmembraninės ertmės ir išorinės membranos. Joje yra mitochondrijų DNR, savitųjų mRNR ir tRNR, taip pat kalcio ir magnio druskų granulių. Čia vyksta vidinės membranos baltymų sintezė, taip pat riebalų rūgščių sintezė ir oksidacija. Svarbiausia mitochondrijų funkcija, tai energijos gamyba. Jos maistines medžiagas paverčia adenozinotrifosfatu (ATP). ATP molekulės – universalus visų ląstelių energijos šaltinis. Energiją, kuri atsipalaiduoja skylant ATP, ląstelės naudoja įvairiems procesams (angliavandenių ar baltymų sintezei, medžiagų pernašai, raumenų ląstelės – susitraukimui). ATP atsargos ląstelėse nėra didelės. Jų negauname su maistu. Todėl šios molekulės turi būti nuolat sintetinamos ląstelėse. ATP sintezei naudojama energija, kuri išsiskiria skaidantis angliavandeniams, riebalams ir kt. Žmogus per dieną pagamina ir iškart pats suvartoja tiek ATP, kiek sveria pats. Senstant mitochondrijų pajėgumai mažėja, jos gamina mažiau energijos, be to mažėja pačių mitochondrijų skaičius. Mažiau veiksminga tampa ir mitofagija. Tai procesas, kurio metu ląstelė utilizuoja pasenusias, atitidirbusias ar pažeistas mitochondrijas (ląstelėje už tai atsakinga žarnyno bakterijų sudarytas metabolinis junginys urolitinas A). Tyrimuose fiksuojama daug ryšių tarp mitohondrijų pažeidimų ir širdies-kraujagyslių, onkologinių ligų, neurodegeneracinių sutrikimų, diabeto ir daugelio kitų lėtinių ligų. 

Ląstelių senescencija

Senstant vis daugiau ląstelių pereina į būseną, vadinamą senescencija (biologinis senėjimas, laipsniškas gyvų organizmų funkcijų blogėjimas). Pažeistos ląstelės nesidalija, kad neplatintų kitų pažeistų ląstelių. Jos taip pat nepalaiko audinių, kurių dalis jos yra. Susidėvėjusios ar labai pažeistos ląstelės paprastai sunaikina save per užprogramuotą ląstelių mirtį, vadinamą apoptoze. Jas pašalina imuninė sistema. Tačiau imuninė sistema su amžiumi silpnėja ir vis daugiau senų pažeistų ląstelių išvengia apoptozės bei pradeda kauptis visuose kūno audiniuose. Iki to laiko, kai žmonės pasiekia senatvę, susikaupia daug šių ,,mirčiai“ atsparių ląstelių, jos sukelia lėtinį uždegimą, aplinkinių ląstelių bei audinių pažeidimus. Tyrimai rodo, kad norint pratęsti gyvenimo trukmę reikia sumažinti senstančių ląstelių kiekį arba jas slopinti.

Kamieninių ląstelių išeikvojimas

Kamieninės ląstelės- tai „gyvybės pamatas“, ant kurio statomas visas žmogaus organizmas. Šios ląstelės palaiko audinių bei viso organizmo stabilią būklę. Jos užtikrina nuolatinį kraujo, odos ląstelių pakeitimą naujomis, atnaujina virškinimo trakto audinius, dalyvauja kaulų bei kitų audinių ir organų gijimo procese. Kamieninės ląstelės yra unikalios, nes turi tris kitoms organizmo ląstelėms nebūdingus požymius: 1) jos yra visų kitų ląstelių pirmtakės; 2) gali ilgą laiką kontroliuojamai daugintis ir atsinaujinti; 3). tam tikromis sąlygomis gali virsti bet kuria organizmo ląstele. Kamieninėms ląstelėms būdingi tie patys senėjimo požymiai kaip ir ląstelėms, neturinčioms kamieninio potencialo. Kamieninėms ląstelėms senstant sumažėja audinių atsinaujinimas, taip pat audinių atstatymas susižeidus. Dėl senėjimo išsekusios kamieninės ląstelės atstatomos jas perprogramuojant (genų inžinerija). Perprogramavimo metu į paprastas nekamienines ląsteles įdedami keturi nauji genai, kurie ląstelę paverčia kamienine.

Pakitęs tarpląstelinis ryšys

Ląstelės yra tarpusavyje susijusios. Jos nuolat veikiamos įvairiausių išorinių signalų: iš kaimyninių ląstelių, krauju, elektriniais signalai iš tolimų audinių. Ląsteles taip pat gali paveikti signalai, kylantys iš žarnyne esančių bakterijų. Šis tarpląstelinis ryšys yra biologinis komunikacijų tinklas, kurio dėka koordinuojamos įvairios fiziologininės funkcijos daugialąsčiame organizme. Tinklas labai sudėtingas, nedideli pokyčiai vienoje sistemoje gali turėti reikšmingą ir dažnai nenuspėjamą poveikį kitoms sistemoms. Tarpląstelinis ryšys yra būtinas norint koordinuoti medžiagų apykaitos procesus visame kūne ir tinkamą imuninį atsaką į grėsmes. Atsparumas insulinui - didelis ląstelių komunikacijos sutrikimas, kai ląstelės nesugeba reaguoti į insulino nurodymą pasisavinti cukrų iš kraujo ir jį saugoti. Ši būklė, kurią dar labiau sustiprina lėtinis uždegimas ir daug glikemijos turinčio maisto racionas, padidina įvairių su amžiumi susijusių ligų, ypač antrojo tipo diabeto, riziką. Lėtinis uždegimas ir disbiozė taip pat yra sutrikusio tarpląstelinio ryšio atvejai. Šie procesai dėl savo apimties ir svarbos buvo išskirti į atskirus ląstelinio senėjimo požymius.

Lėtinis uždegimas

Vienas iš ryškiausių ir svarbiausių tarpląstelinio signalizavimo pokyčių, atsirandančių su amžiumi yra nuolatinių "foninių" uždegimo signalų pagausėjimas. Uždegimas, tai apsauginė reakcija, kurioje dalyvauja imuninės ląstelės, reaguodamos į kenksmingus dirgiklius (patogenus, pažeistas ląsteles ar kt.). Uždegimo funkcija yra pašalinti pirminę ląstelių pažeidimo priežastį, išvalyti negyvas ląsteles, inicijuoti audinių atstatymą. Lėtinis uždegimas reiškia, kad uždegimas nuo naudingo gynybinio atsako perėjo prie nuolatinio veikimo. Lėtiniai uždegimai labai apkrauna imuninę sistemą. Tokius lėtinius uždegimus sukelia beveik visi ląsteliniai senėjimo požymiai. Užsitęsusi uždegiminė reakcija apsunkina organizmo gebėjimą palaikyti homeostazę, pažeidžia audinius ir yra susijusi su visomis lėtinėmis senėjimo ligomis, įskaitant aterosklerozę, vėžį, neurodegeneracines ligas ir diabetą.

Disbiozė

Disbiozė - žarnyno mikrofloros sudėties ir savybių pasikeitimas. Žmogaus organizme yra sudėtinga ekosistema, kurią sudaro trilijonai mikroorganizmų (bakterijos, grybeliai, virusai, kt.), bendrai vadinamų mikrobiomu. Šie mikroskopiniai gyventojai daugiausia kolonizuoja odą, burną ir žarnyną ir atlieka lemiamą vaidmenį mūsų sveikatai ir gerovei. Mikrobiomo įvairovė yra pagrindinis mūsų organizmo sveikatos rodiklis. Turtinga ir įvairi žarnyno flora didina mūsų organizmo gebėjimą efektyviai virškinti maistą, apsisaugoti nuo kenksmingų bakterijų, apsisaugoti nuo infekcijų ir palaikyti imuninės sistemos funkcijas. Priešingai, sumažėjus mikrobų įvairovei - dažnai dėl senėjimo ar lėtinių ligų - gali padaugėti agresyvių bakterijų naudingų bakterijų sąskaita. Šis disbalansas gali paaštrinti sveikatos problemas ir sukelti ciklą, kai prasta sveikata dar labiau sumažina mikrobų įvairovę. Suprasdami ir palaikydami subtilią vidinės mikrobų ekosistemos pusiausvyrą, galime geriau apsisaugoti nuo senėjimo ir ligų sukeliamų pažeidžiamumų ir taip pasirūpinti sveikesniu gyvenimu.

1.Genomo nestabilumas

2.Telomerų dilimas

3.Epigenetiniai pakitimai

5.Makroautofagijos defektai

6.Nutrientų jutimo sutrikimas

9.Kamieninių ląstelių išeikvojimas

8.Ląstelių senescencija

4.Proteostazės praradimas

7.Mitochondrijų disfunkcija

12.Disbiozė

11.Lėtinis uždegimas

10.Pakitęs tarpląstelinis ryšys